لمكافحة البكتيريا المقاومة... علماء روس يبتكرون مركبات فضية مضادة للميكروبات
© Photo / unsplash/CDC
تابعنا عبر
نجح فريق من العلماء الروس في تطوير خمسة مركبات فضية جدية، مضادة للميكروبات، في تجارب مخبرية باستخدام نوع نموذجي من البكتيريا المتفطرة، أظهرت العديد من هذه المركبات قدرة على تثبيط نمو البكتيريا بتركيزات أقل من "الريفامبيسين"، وهو مضاد حيوي شائع الاستخدام لعلاج السل. أما المركب الأكثر فعالية، فقد أظهر نشاطًا قاتلًا للبكتيريا.
قد تفتح هذه النتائج آفاقًا جديدة في البحث عن عوامل مضادة للميكروبات، بما في ذلك علاجات محتملة لمرض السل المقاوم للأدوية، وأُجريت الدراسة من قبل باحثين من عدة مؤسسات علمية روسية، ونُشرت في مجلة "Inorganic Chemistry Communications".
نهج جديد لمضاد ميكروبي قديم
تُعد مقاومة المضادات الحيوية من أخطر التحديات التي تواجه الطب الحديث. يُعدّ مرض السل مثالًا بالغ الصعوبة، وقد يتطلب العلاج استخدام توليفات من عدة أدوية لفترات طويلة، في حين أن سلالات بكتيريا "المتفطرة السلية" المقاومة قد تجعل بعض العلاجات المُعتمدة غير فعّالة.
تتمثل إحدى استراتيجيات معالجة هذه المشكلة في تطوير مركبات تعمل بطريقة مختلفة عن المضادات الحيوية التقليدية، فبدلًا من تعديل الأدوية الموجودة، يبحث الباحثون في تراكيب كيميائية وآليات عمل جديدة كليًا لمضادات الميكروبات.
تركز الدراسة الجديدة على مركبات الفضة الأحادية، وهي مركبات ترتبط فيها أيونات الفضة كيميائيًا بجزيئات عضوية.
وقالت الدكتورة إيرينا ألكساندروفنا لوتسينكو، الحاصلة على دكتوراه في العلوم الكيميائية والباحثة الرئيسية في مختبر مركبات التنسيق الجديدة المضادة للبكتيريا في معهد كورناكوف للكيمياء العامة وغير العضوية التابع للأكاديمية الروسية للعلوم، والتي قادت الدراسة: "الفضة معدن رافق الإنسان عبر مراحل تطور الحضارة، وخصائصها المضادة للميكروبات معروفة جيدًا".
وبحسب لوتسينكو، ركزت الأبحاث التي تناولت الإمكانات المضادة للميكروبات للفضة في كثير من الأحيان على الفضة المعدنية وجزيئات الفضة النانوية، أما نهج فريقها فهو مختلف، إذ يعملون على تصميم مركبات تنسيقية تجمع بين الفضة وروابط عضوية.
وأوضحت لوتسينكو قائلةً: "يتيح هذا النهج إمكانية دمج تراكيب عضوية مختلفة في هذه المركبات"، مشيرةً إلى أن هذه المركبات قد تجمع بين الفعالية المضادة للميكروبات وانخفاض السمية المحتمل، وفي الوقت نفسه، قد يمثل تصنيع هذه الجزيئات تحديًا تقنيًا.
تصميم مركبات الفضة
تُعدّ أيونات الفضة ذات أهمية خاصة للكيميائيين الطبيين لقدرتها على تكوين مركبات مع الروابط في ترتيبات فراغية متنوعة. ويمكن للبنية ثلاثية الأبعاد للمركب أن تؤثر بشكل كبير على كيفية تفاعله مع الجزيئات البيولوجية، وبالتالي على كيفية تأثيره على الكائنات الدقيقة.
قبل بدء عملهم التجريبي، فحص الباحثون قاعدة بيانات كامبريدج الهيكلية، التي تحتوي على معلومات هيكلية عن مركبات الفضة المعروفة مع الأحماض أحادية الكربوكسيل، والتي يعود تاريخها إلى عام 1956. سمح هذا التحليل للفريق بتصنيف الترتيبات الهيكلية التي تم الإبلاغ عنها سابقًا، وتحديد إمكانيات أقل استكشافًا لتصميم مركبات جديدة.
بعد ذلك، قام الباحثون بتخليق خمسة مركبات من الفضة باستخدام أحماض عضوية أحادية الكربوكسيل مختلفة، بما في ذلك حمض الميرتينيك، وحمض الإندول كاربوكسيليك، وحمض النيتروفورانيك، وحمض الفلوروبنزويك. مثّلت المركبات الناتجة عدة فئات هيكلية، بما في ذلك المركبات الجزيئية والأيونية والبوليمرية.
اختبارها على نموذج لمرض السل
تم اختبار المركبات الجديدة على بكتيريا "Mycolicibacterium smegmatis"، وهي بكتيريا غير ممرضة تُستخدم عادةً ككائن نموذجي في أبحاث مرض السل، وعلى الرغم من أنها ليست العامل المسبب لمرض السل، إلا أن خصائصها البيولوجية تجعلها مفيدة للدراسات الأولية للمركبات المضادة للبكتيريا المتفطرة، مع تجنب مخاطر السلامة البيولوجية المرتبطة ببكتيريا "المتفطرة السلية" الممرضة.
أظهرت جميع مركبات الفضة الخمسة نشاطًا ملحوظًا مضادًا للبكتيريا في التجارب، وقد ثبطت ثلاثة منها نمو الميكروبات بتركيزات أقل من الريفامبيسين في ظل ظروف الدراسة. يُعد الريفامبيسين حجر الزاوية في العلاج التقليدي للسل، مما يجعل المقارنة ذات أهمية خاصة كمؤشر على إمكانية إجراء المزيد من الأبحاث على هذه المركبات.
وكانت أقوى النتائج من نصيب المركب القائم على حمض الميرتينيك. لم يقتصر تأثير هذا المركب على إبطاء تكاثر البكتيريا فحسب، بل أظهر أيضًا نشاطًا قاتلًا للبكتيريا، حيث قضى على الكائنات الدقيقة في النظام التجريبي، كما تميز هذا المركب من الناحية الكيميائية. إذ يمثل تركيبه ترتيبًا غير مألوف لمركب فضة، وهو ترتيب لم يُوصف سابقًا في الأدبيات العلمية، وفقًا للباحثين.
بنية جزيئية غير متوقعة
لم تُستنتج هذه البنية غير المألوفة من الحسابات الكيميائية فحسب، بل حددها الباحثون مباشرةً باستخدام حيود الأشعة السينية (XRD)، وهي تقنية أساسية لتحديد البنى ثلاثية الأبعاد للمركبات البلورية والمعقدات المعدنية.
كشف تحليل قاعدة بيانات كامبريدج الهيكلية عن أربعة أنماط معروفة لارتباط الفضة بروابط أحادية الكربوكسيلات. إلا أن المركب المُصنّع حديثًا أظهر ترتيبًا مختلفًا، حيث اتخذت مجموعات الكربوكسيلات شكلًا مميزًا منحنيًا (cisoid) حول أيون الفضة.
وكان الرابط نفسه لافتًا للنظر أيضًا. فقد استخدم الباحثون حمض الميرتينيك الطبيعي، الذي حصلوا عليه من زملائهم في مركز كومي العلمي التابع لفرع الأورال في الأكاديمية الروسية للعلوم في سيكتيفكار، والمستخلص من راتنج الأشجار الصنوبرية.
وقال لوتسينكو: "تم تأكيد هذا التنظيم الفراغي غير المألوف بشكل قاطع من خلال تحليل حيود الأشعة السينية". يُبيّن هذا الاكتشاف أهمية الكيمياء البنيوية في البحث عن أدوية جديدة: فحتى المكونات الكيميائية المتشابهة قد تُنتج مركبات ذات بنى ثلاثية الأبعاد مختلفة اختلافًا كبيرًا، وبالتالي تأثيرات بيولوجية متباينة.
ما الذي يجعل المركب الواعد فعالًا؟
لجأ الباحثون أيضًا إلى النمذجة الجزيئية لدراسة كيفية تأثير المركب الأكثر فعالية على خلايا المتفطرات، وحددت الحسابات عدة أهداف بيولوجية محتملة، من بينها بروتينات ضرورية لبقاء البكتيريا.
أحد هذه الأهداف هو إنزيم "InhA"، وهو إنزيم يُشارك في تخليق جدار خلية المتفطرات، ويُعد هدفًا معروفًا في علم أدوية السل؛ إذ يُعيق دواء إيزونيازيد المضاد للسل هذا المسار. هدف آخر مُتوقع هو نازعة هيدروجين اللاكتات D، وهو إنزيم يُشارك في استقلاب الطاقة في المتفطرات.
لذا، تُشير النمذجة إلى أن مُركب الفضة قد يُؤثر على العديد من العمليات الخلوية الحيوية في آنٍ واحد. مع ذلك، ستحتاج هذه التوقعات إلى تأكيد تجريبي قبل تحديد آلية العمل بدقة.
نقطة انطلاق واعدة
النتائج مُشجّعة، لكن الباحثين يُشدّدون على الطبيعة الاستكشافية لهذا العمل. أُجريت التجارب في المختبر باستخدام كائن حي نموذجي غير مُمرض، وليس على مرضى أو في تجارب سريرية تتضمن بكتيريا السل. مع ذلك، تُظهر الدراسة إمكانات كيمياء تنسيق الفضة كمصدر لمرشحين جدد لمضادات الميكروبات، وفق بوابة روسيا العلمية.
كما يُسلّط هذا العمل الضوء على أهمية البحث متعدد التخصصات. فقد صمّم الكيميائيون المركبات وقاموا بتخليقها وتحديد بنيتها؛ وساعدت الطرق الفيزيائية والكيميائية في تحديد خصائصها؛ وقدّمت النمذجة الجزيئية أدلة حول الأهداف البيولوجية المُحتملة؛ وقامت التجارب الميكروبيولوجية بتقييم نشاطها المضاد للميكروبات.
لا يُمثّل اكتشاف مُركّب فضي غير عادي ذي فعالية قاتلة للبكتيريا ضد نموذج من المتفطرات علاجًا جديدًا لمرض السل حتى الآن، ولكنه يُوفّر للباحثين نقطة انطلاق كيميائية واعدة لتطوير علاج جديد.
