وكانت إحدى أبرز دراساته المقدمة والمثيرة للجدل هو تفسيره للحروف المقطعة التي ظهرت في بداية بعض السور القرآنية مثل: ألم — ألر — كهيعص — طه… إلخ… ، والتي يعجز علماء اللغة العربية عن تفسيرها إلى يومنا هذا.
وهو ما أثار امتعاض الكثيرين من المهتمين والباحثين اللغويين الذين عارضوه أيّما معارضة لأفكاره، على حد تعبير الشريف، واعتبروها،كما قال هو، أنها أفكار مخالفة تماماً لما جاء في النص القرآني "إنَّا أنْزَلْناهُ قُرْآنًاً عَرَبِيًاً لَعَلَّكُم تَعْقِلُونَ" (يوسف:2)، الأمر الذي دفع بالباحث الشريف إلى تفسير معنى الآية بالقول: إن اللغة العربية التي نعرفها حالياً إنما هي لهجة من لهجات السريانية التي جاء بها النبي اسماعيل عندما وصل إلى اليمن وعاش وتزوج هناك، وعلّم الناس لغتهم الحالية كلغة (لهجة) منبثقة عن لغتها الأم السريانية. وقد أيد نظريته بالكثير من الكلمات الواردة في النص القرآني وهي ذات أصول سريانية نظراً لتشابهها الشديد لفظاً.
وبالتأكيد لا يتوقف الجدال بين الشريف ومعارضيه عند هذه الفكرة فحسب بل تمتد إلى الكثير من القضايا الجوهرية التي تمس صلب معتقدات البعض وخاصة منها العقائدية والدينية، والسبب في هذا كله هو إرجاعه الكثير من الأمور إلى اللغات القديمة التي ولدت في بلاد الشام وما بين النهرين. والتي يصر عليها بحسب ما يقوله الشريف دائماً في قناته على موقع "يوتيوب"، أو في مناظراته مع الباحثين الآخرين.
أما ما لم يسمعه الكثيرون عن الباحث لؤي الشريف، هي تلك الجملة التي قالها على حسابه على إنستغرام "أنا أتكلم اللغة السريانية، وهي لغة السيد المسيح، وعندما يعود المسيح سوف أكون على استعداد للتواصل معه بلغته وبدون مترجم".
وتحدثت بعض الآيات في القرآن الكريم عن قدوم المسيح عليه السلام مرة أخرى إلى هذه الأرض قبل يوم القيامة، ففي سورة النساء قال القرآن: وَقَوْلِهِمْ إِنَّا قَتَلْنَا الْمَسِيحَ عِيسَى ابْنَ مَرْيَمَ رَسُولَ اللَّهِ وَمَا قَتَلُوهُ وَمَا صَلَبُوهُ وَلَٰكِنْ شُبِّهَ لَهُمْ — وَإِنَّ الَّذِينَ اخْتَلَفُوا فِيهِ لَفِي شَكٍّ مِنْهُ — مَا لَهُمْ بِهِ مِنْ عِلْمٍ إِلَّا اتِّبَاعَ الظَّنِّ — وَمَا قَتَلُوهُ يَقِيناً (157) بَلْ رَفَعَهُ اللَّهُ إِلَيْهِ — وَكَانَ اللَّهُ عَزِيزاً حَكِيماً (158) وَإِنْ مِنْ أَهْلِ الْكِتَابِ إِلَّا لَيُؤْمِنَنَّ بِهِ قَبْلَ مَوْتِهِ وَيَوْمَ الْقِيَامَةِ يَكُونُ عَلَيْهِمْ شَهِيداً (159) سورة النساء.
فأوضحت الآيات أن كل إنسان سوف يؤمن بعيسى بن مريم عليه السلام عند نزوله في آخر الزمان لقتال الدجال وسوف تنجلي لهم الحقيقة حينها. وذلك بحسب المعتقدات السائدة عند الكثيرين من مختلف الأديان السماوية على الأرض.